About AIDS
AIDS 개요
에이즈(AIDS)란, Acquired Immune Deficiency Syndrome의 약자로서 후천성면역결핍증 또는 인간면역결핍증으로 불리워집니다. AIDS는 원인 바이러스인 HIV의 감염에 의해 우리 몸속 질병에 대한 방어기능이 상실되는 병으로서, 초기증상으로는 현저한 체중감소, 원인모를 만성적 설사, 발열, 지속적인 마른기침, 질병 진행 시에는 피부염과 물집, 구강염, 식도염, 대상포진, 폐렴, 결핵, 카포시육아종 등 합병증으로 사망하게 됩니다.
즉, AIDS 란 면역기능이 저하되어, 건강한 인체 내에서는 활동이 억제되어 병을 유발하지 못하던 세균, 곰팡이, 바이러스, 기생충 등이 병원체로 재활하거나 새로운 균이 외부로부터 침입, 증식함으로써 발병하는 일련의 모든 증상을 총칭하는 말입니다.
AIDS 바이러스(HIV) 감염자 현황
* 전 세계 감염자 현황
HIV 감염에 대한 꾸준한 계몽활동, 효과적인 치료와 예방프로그램을 포함한 세계적인 노력은 꾸준히 지속되어 왔습니다. 하지만, 2017년 WHO (World Health Organization)의 발표 자료에 따르면, HIV에 감염된 인구는 이로 인한 사망자와 함께 지속적으로 증가하여 2016년 약 3천 7백만명에 달하는데 이 인구는 2000년 기준으로 20% 증가한 것으로1990년의 약 3배에 달하는 감염인구수를 보이고 있으며, 2016년에만 약 1백 8십만명의 새로운 HIV 감염 환자가 늘어나고 있으며 약 1백만 명이 HIV/AIDS로 인해 사망하였습니다.
세계 여러 지역에서 신규 감염자중 40%가 15세에서 24세 사이에 집중되어 있습니다. 전체 감염자 중 약 63%가 사하라 이남 지역의 아프리카에, 약 32%가 남아프리카 지역에 거주하고 있으며, AIDS로 사망한 인구 중 약 34%가 이 남아프리카 지역에 거주하고 있습니다. 동유럽 및 중앙아시아 지역에서의 AIDS 신규 감염자도 급속히 증가하고 있는 경향입니다.
* 국내 HIV 감염자 현황
질병관리본부의 2017년 8월 발행 "2016년 HIV/ADIS 신고 현황"에 따르면 2016년 한 해 1,199명이 신규로 신고되어 역학 조사가 시작된 1985년 이후 매년 신규 감염자가 꾸준히 증가되고 있습니다. 이로써 2016년 현재 HIV/AIDS 내국인은 11,439명의 감염자가 있는 것으로 파악되고 있고 성별로는 남자 92.8% (10,618명), 여자 7.2% (821명)으로 남성의 감염 비율이 월등히 높은 것으로 나타났습니다. 감염 경로는 성접촉(99%)이 대부분이며, 혈액제제에 의한 감염은 1995년, 수혈로 인한 감염은 2006년 이후 보고된 사례는 없는 것으로 나타났습니다. 그러나 공식적인 집계 외에도, 검사를 받지 않고 숨어 지내거나, 자신이 감염된 사실을 모른 채 살고 있는 집계 수치 이외의 감염자를 고려했을 때, 국내 HIV 감염자는 약 13,000 명 (7,500~42,000 명 범위)으로 추산하고 있습니다.
에이즈 시장 동향
1983년에 HIV가 AIDS의 원인균으로 밝혀진 이후 HIV/AIDS 백신 후보물질에 대한 전임상 및 임상 연구는 지속되었지만 상용화 된 백신은 아직까지 전무한 상태입니다. 최근에는 AIDS 백신 연구의 선두 주자인 Merck 사가 개발 중인 백신의 임상 2상 시험을 중단 하면서 이에 대한 여파로 AIDS 백신 연구자체가 주춤한 상태였으나, 미약하지만 효력을 보였던 태국의 임상 3상 시험 RV144의 여파로 중화항체를 중점적으로 공략하는 백신 후보 물질들의 연구 및 임상 시험이 주도적으로 진행되고 있습니다.
IAVI(International AIDS Vaccine Initiative) 통계에 따르면, 2017년 기준 현재 진행 중이거나 개시 예정인 치료 및 예방용 에이즈백신 임상시험은 대략 45여건으로 집계되고 있는데, 대부분 HIV의 일부 유전자를 이용한 DNA 또는 단백질을 이용하는 백신 및 중화항체를 분리, 배양하여 백신으로 이용하는 형태의 백신이 주류를 이루고 있습니다. 스마젠은 에이즈 백신인 SAV001 의 임상 2상 시험도 IAVI에 예정 중인 임상 시험으로 기재되어 소개 되어 있습니다.
AIDS Vaccine
강칠용 박사 연구의 특징
* Conventional Wisdom Approach
현재 대부분의 에이즈 백신 후보 물질들은 AIDS virus의 항원(gp120, gp41)만을 이용하여 예방용 백신을 위한 임상 시험을 개발하고 있습니다. 가장 선두 주자로 임상을 진행하고 있는 한 에이즈 백신의 경우, 최근 임상 3상 시험에서 미비한 예방 효과가 있는 것으로 발표 되었으나, 상용화 백신으로 개발을 위해서는 부족한 결과로 평가되고 있습니다. 이처럼 AIDS 백신은 HIV의 일부 항원만을 사용하는 것에는 효력이 한계가 있다는 것을 알 수 있었습니다. 한편, HIV가 아닌 다른 바이러스 연구에서는 바이러스 전체를 사용하여 백신을 만들어서 성공한 사례가 있고, 동물용 백신에서는 일반적이라는 점 등에 착안하여, 강칠용 박사는 AIDS 백신 연구에서는 최초로 HIV 전체를 이용하여 백신을 만들어 보자는 아이디어(Conventional wisdom)를 채택하였습니다.
* Whole Killed Virus Vaccine
스마젠의 AIDS 백신은 기존의 일부 HIV(Human Immunodeficiency Virus) 구조만을 이용한 백신 연구와는 달리 전체 바이러스 지놈(Genome)을 유전자 조작을 통한 HIV 바이러스에서 nef gene을 제거함으로 병원성을 없앴고, env gene을 교체하여 바이러스 생산성은 증가시켰고, 생산 과정에서 HIV를 화학적 처리하여 사멸 한 후 생산 최종 단계에서 방사선 처리를 통한 두 단계를 거쳐 죽여서 만든 사백신(Whole Killed Virus Vaccine)으로서 AIDS 백신 개발 분야에서 최초로 시도되는 기술입니다.
연구 진행 경과 및 향후 일정
* 스마젠 에이즈 백신 동물 효력 검증 및 전임상 독성 시험
스마젠 에이즈 백신은 HIV 바이러스를 구성하는 전체 구조를 가지고 있고, 혁신적인 유전자 재조합 기술을 이용하였다는 점에서 다른 여타의 백신들과는 확연히 차별화 되고 있습니다. 전체 바이러스를 이용하는 사백신 기술은 다른 질병 분야에서는 백신으로써 이미 적용되어 온 '전래의 지혜'에 근거를 두고 있지만, HIV는 그 자체의 감염 위험성과 생산기술적 문제로 인하여 에이즈백신에는 적용하기가 어려웠습니다. 스마젠의 기술력과 다양한 전략은 HIV 전체 바이러스를 항원으로 이용하는 것이 가능하도록 하였습니다.
스마젠 에이즈 백신의 효력을 알아보기 위해 2005년에 미국 University of California, Davis (UC Davis)의 영장류 전문 실험센터에서 원숭이를 대상으로 한 면역원성 시험이 시행되었습니다. 그 결과, 에이즈를 예방할 수 있는 항체를 생성할 뿐 아니라, HIV에 감염된 세포를 치료할 수 있는 치료세포를 생성하는 것이 확인됨에 따라 예방 및 치료 효과를 동시에 보일 수 있을 것으로 평가 되었습니다.
캐나다 몬트리올에 위치한 전임상 시험기관인 Charles River Laboratories에서는 면역보조제를 선정하기 위한 작업으로 설치류인 랫드를 대상으로 다양한 면역보조제를 적용해서 면역원성을 확인하는 시험을 수행하였으며, 미국 Alabama의 Southern Research Institute에서는 원숭이에서의 안전성을 평가하는 GLP (Good Laboratory Practice) 독성 시험을 통해 안전성에 전혀 문제가 없음을 보여주었습니다.
현재, 스마젠은 임상 2상 및 3상 등 후기 임상 시험에 대한 안전성 자료를 확보하기 위한 원숭이에서의 동물 시험 및 전체 사독 백신 (SAV001)과 다양한 형태의 에이즈 백신 후보 물질의 병합 투여에 대한 효력 평가를 위한 동물 시험에 대한 설계 및 계획을 준비 중에 있습니다.
* 대량 백신 생산 및 임상 시험 물질 공급
세포를 이용한 체외 배양으로 HIV 전체 바이러스를 대량생산 하는 것은 고도의 기술력이 필요한 작업일 뿐만 아니라 생산자의 안전성에 대한 고려를 위해 Biosafety Level 3 (BSL3)의 GMP 조건에서 생산해야 하는데 이러한 조건을 모두 갖춘 위탁생산업체(CMO, Contract Manufacturing Organization)는 세계적으로도 매우 드문 실정입니다. 스마젠은 여러 업체와 접촉 하고 논의 한 후 2007년 미국 메릴랜드에 위치한 Omnia Biologics (Omnia)에서 임상시험 물질 생산을 하기로 결정하고 계약을 체결한 후, Master Virus Bank를 생산, 비임상시험을 위한 시료 생산을 성공적으로 완료 하였으며, 2010년 임상 1상 시험을 위한 시료 생산을 완료 하였습니다.
전체 HIV를 사독화 한 세계 최초의 에이즈 백신인 SAV001 는 세계 최초라는 기대감과 동시에 완벽히 바이러스를 사독화 시켰는가에 대한 검증이 매우 중요한 사항입니다. 스마젠은 세포 배양액으로부터 SAV001를 정제하는 과정에서 화학적 불활화 과정을 거쳐 바이러스를 사독화 시켰으며 이후 최종 생산 단계에서 감마 조사를 통한 물리적 불활화 과정을 통해 완벽한 사독화를 성공하였고, 임상시료 생산 과정에 따른 불활화 단계별 사독화 정도 및 안전성 영역 확보 수치를 별도로 취합하여 FDA에 제출하여 안전성에 대한 검증을 받았습니다.
스마젠은 향후 후기 임상시험을 위해서는 보다 안정적이며 대량의 시료를 생산할 수 있는 생산 공정에 대한 연구를 수행하여 임상 2상 시료 생산은 Bioreactor를 이용한 대량 세포 및 바이러스 배양을 통해 생산 scale을 대폭 향상 시켰으며, chromatography column purification 과정을 통해 세포기질 DNA 및 기타 불순물을 최대한 제거한 고 순도 시료를 만들어 낼 수 있는 질적 향상을 달성하였습니다. 이를 바탕으로 임상 2상 및 3상 시험 물질 대량생산을 개시하여 5,000 여명 분의 시료 생산을 위해 CSU의 BioMARC과 생산 공정 개발 및 GMP 물질 생산에 대한 계약을 체결하여 진행 중에 있습니다.
Clinical trial
임상 시험 진행
* 임상 1상 안전성 평가 시험 (SAV CT01)
스마젠 에이즈 백신 (SAV001)의 첫 번째 임상시험(SAV CT 01)은 이미 HIV-1에 감염되어 있으면서 항레트로바이러스제(HAART)를 6개월 이상 복용한 이력이 있는 양성 피험자를 대상으로 하여 진행 하였습니다. 첫 임상 시험으로 SAV001의 인체 안전성을 확인하고 이와 함께 SAV001이 유도하는 면역원 증강 현상에 대해 관찰하였습니다. 2012년 3월 첫 환자를 시작으로 미국 캘리포니아에 위치한 4 곳의 병원 임상시설에서 수행하여, 2013년 9월, 총 33명 환자에 대한 투여 및 투여 후 1년 동안의 관찰기간이 완료되었습니다. 임상 시험 결과 스마젠 에이즈 백신에 의한 인체 독성 및 부작용은 없었고 백신으로의 효과를 기대해볼 수 있는 면역반응이 매우 고무적으로 증가되는 현상이 관찰되었습니다.
백신을 투여 받은 피험자들은 백신투여 이후 1년 기간 동안에 에이즈 예방에 결정적인 역할을 할 것으로 예상되는 gp120에 대해서 일부 환자는 8배까지 항체가가 증가하였고, HIV를 구성하는 대표적인 단백질인 p24의 경우 일부 환자에서 512배까지 항체가가 증가되는 결과가 관찰되었고, 형성된 항체는 관찰기간인 1년 동안 지속적으로 유지되었습니다. 또한 에이즈 백신의 효력을 유발하는 가장 중요한 요소인 중화항체 형성에 대하여, 스마젠 에이즈 백신의 단회 투여 후 중화항체가 유도 되었다고, 대상 임상시험환자 대부분이 HIV-1 B형인 북미의 감염자이었음에도 불구하고 B subtype뿐 아니라 A와 D subtype에 대한 중화항체까지 형성됨으로 광범위 중화항체의 유도를 보여 주었습니다. 이는 SAV001이 HIV 감염 예방의 효력이 있는 백신으로의 기대를 한층 더 높여 주는 결과 라고 분석되고 있습니다.
스마젠은 본 임상 1상 시험 피험자들의 백신 투여 전과 후의 혈액을 모두 채취하여 HIV의 RNA 염기서열을 분석하였고, SAV001 백신과 같은 바이러스가 존재하는 지를 평가하여, 혹시 단 하나의 바이러스가 살아 남아서 증식을 하여 HIV 감염을 초래 할 가능성에 대한 검증을 하였습니다. 즉, 피험자들의 혈액 내에 SAV001 백신 바이러스의 RNA 염기 서열이 존재하지 않는다면 이는 SAV001 백신 바이러스는 증식을 전혀 하지 않고 완전 사독화가 되었음을 증명하는 것입니다. 분석 결과 33명의 피험자 모두에서 SAV001 백신 바이러스의 염기 서열은 전혀 관찰되지 않았습니다. 이로써 전체 사독 HIV 백신의 안전성을 또 한 번 입증하였으며, 이미 보여 준 뛰어난 면역 반응 유도 결과와 함께 세계 최초로 효과적인 HIV/AIDS 백신 상용화를 위해 한 발짝 더 다가가는데 힘이 되고 있습니다.
임상 1상에서 얻은 중요한 결과물은 학술 논문으로 편집하여 의학 및 바이러스에 대한 전문가의 의견과 기본 연구 자료 및 임상관련 결과를 기재하는 전문 학술지인 Retrovirology에 게재되었습니다.
https://retrovirology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12977-016-0317-2
* 임상 2상 효력 평가 시험
스마젠 HIV/AIDS 백신인 SAV001의 최종 목표는 전세계 최초로 성공적인 HIV/AIDS 백신 개발을 완료하고 상용화 하는 것입니다. 이러한 목표를 달성하기 위하여, SAV001의 1차 임상시험에서 얻어진 결과를 바탕으로 정상인에서 HIV의 감염을 예방하는 예방용 백신의 개발과 더불어 HIV 양성 환자에서 HIV를 소멸시켜 치료하는 치료용 백신의 개발을 병행하여 진행하는 계획을 수립하고 있습니다.
이미 임상 1상 시험을 통해 기본적으로 SAV001의 인체 안전성을 확보하였고, 이 결과를 바탕으로 임상 2상 시험에서 동성애자 등 감염 가능성이 높은 고 위험자들을 대상으로 하여 반복 투여에 따른 예방 효과를 검증하는 시험을 계획 중입니다. 또한 이와 동시에 HIV 감염자에서 혈중 HIV 수치를 낮추고 기존 항바이러스제의 복용을 중단하여도 바이러스 수치를 유지 하는지 치료 효과를 보기 위한 임상시험을 실시할 예정입니다.
본 임상 2상 시험의 시놉시스를 포함한 물질 생산 계획 및 결과 등에 대한 FDA와의 사전 미팅인 Type C meeting을 2017년 10월 진행 하여 FDA로부터 별다른 이의 사항에 없음을 확인 받았습니다. 이에 스마젠은 임상 2상 시료 생산이 완료됨과 동시에 임상 2상 시험을 개시 할 수 있도록 개발 계획을 수립하여 진행하고 있습니다. 임상 2상 시험은 미국, 캐나다를 비롯한 북미를 중심으로 진행될 예정이며, 이후 남아프리카 공화국 및 태국 등으로의 지역 확대도 고려하고 있습니다.